Síntesis del sildenafilo

El sildenafilo, también conocido como compuesto UK-92.480, es un medicamento sintetizado por un equipo de químicos farmacéuticos dirigidos por Simon Campbell que trabajan en las instalaciones de investigación de Pfizer en Sandwich (Kent). Su síntesis es un proceso meticuloso que da lugar a un compuesto eficaz para tratar la disfunción eréctil, la hipertensión (tensión arterial alta) y la angina de pecho (una forma de enfermedad cardiovascular).

Proceso detallado de síntesis del sildenafilo:

La síntesis del sildenafil comienza con la reacción de un diketoester y la hidrazina para producir el anillo de pirazol. Es importante señalar que esta reacción debe ser regioselectiva para la N-metilación del pirazol.

Metilación del éster etílico del ácido 3-propilpirazol-5-carboxílico con sulfato de dimetilo caliente

En la siguiente fase, el éster etílico del ácido 3-propilpirazol-5-carboxílico se somete a metilación con sulfato de dimetilo caliente. Este proceso es esencial para formar la estructura central de la molécula de sildenafilo.

Hidrólisis con hidróxido de sodio acuoso (NaOH)

Tras la metilación, el producto se somete a hidrólisis con hidróxido sódico acuoso (NaOH). Este paso libera el grupo ácido, preparándolo para posteriores modificaciones.

Nitración con ácido nítrico oleoso/fumante

A continuación, el producto intermedio se nitra con óleum/ácido nítrico fumante. Esta reacción química introduce un grupo nitro en el compuesto, que desempeña un papel crucial en los pasos de síntesis posteriores.

Clorosulfonación del derivado de pirimidinona

Uno de los pasos clave en la síntesis del sildenafilo es la clorosulfonación del 5-(2-etoxifenil)-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, un derivado de la pirimidinona.

Esto da lugar a la formación de 5-(5-clorosulfonil-2-etoxifenil)-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d] pirimidin-7-ona.

Acoplamiento con N-metilpiperazina

El penúltimo paso consiste en el acoplamiento con N-metilpiperazina. Este paso es esencial para formar la estructura final del sildenafilo.

Citrato de sildenafilo: El producto final y su primera publicación en Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters

El producto de este proceso de síntesis, el citrato de sildenafilo, se publicó por primera vez en Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. Este compuesto, también conocido como Viagra, se diseñó para tratar la angina de pecho y la hipertensión mediante el bloqueo de la enzima fosfodiesterasa-5, que hidroliza el monofosfato de guanosina cíclico (GMPc), un vasodilatador que facilita el aumento del flujo sanguíneo.

Discusión del esquema de reacción

En el esquema de síntesis del sildenafilo, el anillo heterocíclico de pirimidona se forma añadiendo t-butóxido potásico en t-butanol para minimizar la formación de productos secundarios. El esquema de síntesis incluye además la conversión de sildenafilo (4) a partir del compuesto 5a y N-feniletilendiamina con un rendimiento del 92%.

Explicación del uso del compuesto 6 en la reacción de acoplamiento con el compuesto 4

La solución del compuesto 6, formada durante el proceso de síntesis, puede utilizarse directamente tras la filtración en la reacción de acoplamiento con el compuesto 4. Este paso es esencial para obtener la estructura final de sildenafilo.

Ciclación del compuesto 7 para obtener sildenafilo

La ciclización del compuesto 7, un paso crucial en el proceso de síntesis, proporciona sildenafilo. En este proceso se han obtenido rendimientos de hasta el 95%.

Eficacia del proceso: Hasta un 95% de rendimiento

La síntesis del sildenafilo es muy eficaz y permite alcanzar rendimientos de hasta el 95%. Este notable rendimiento subraya la solidez y precisión del proceso sintético.

Mecanismo de acción y uso del sildenafilo

El sildenafilo, disponible en comprimidos (20 mg), suspensión oral (10 mg/mL) e inyectable (10 mg/12,5 ml), actúa como inhibidor de la fosfodiesterasa, principalmente para el tratamiento de la disfunción eréctil. Su mecanismo de acción consiste en inhibir la degradación del monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) mediante el bloqueo de la enzima fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5). Al preservar los niveles de GMPc, el sildenafilo ayuda a mejorar el flujo sanguíneo, aliviando así la disfunción eréctil y contribuyendo al tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP). La dosis recomendada para las formulaciones en comprimidos y suspensión oral es de 5 mg o 20 mg tres veces al día, tomados con un intervalo de 4 a 6 horas.